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[2011.9.24] 钳住癌症的新武器

2011-9-26 16:58| 发布者: Somers| 查看: 5164| 评论: 12|原作者: Quotidien

摘要: 一项研究肿瘤的新技术为人类更加深入地了解肿瘤并找到更加有效的治疗方法带来了希望
肿瘤遗传学

短发卡——钳住癌症的新武器


一项研究肿瘤的新技术为人类更加深入地了解肿瘤并找到更加有效的治疗方法带来了希望

Sep 24th 2011 | SAN FRANCISCO | from the print edition

找到克服癌症的方法,是人类基因组计划带给人们最大的希望之一。理论上,只要找到出错的基因,就能研发出针对它的特定药物。事实上,这些期望正在被逐步实现。就在上个月美国食品药品管理局批准了一种名为Xalkori(通用名:克里唑蒂尼)的新药上市,用于治疗非小细胞肺癌(最常见的一种肺癌)。Xalkori能够抑制由编码信号分子间变性淋巴瘤激酶基因的突变体所导致的癌细胞的增长。3-5%的肺癌患者体内存在这种突变。临床试验中,大约一半受试者在服过此药后体内癌细胞数量显著减少。


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但问题是Xalkori对病情的缓解作用持续时间不长。一般来说,持续服药一年后患者将产生抗药性,体内癌细胞恢复增长导致病情恶化。这是一代代利用基因组学开发出的药物共同的治疗效果变化模式,最终都只能短暂地缓解病情。其机制可能是,癌细胞会不断地产生新的突变体,最终其中的某个突变体编码产生了使药物作用失效的蛋白分子。研究人员正致力于找出对付这种机制的办法。

来自荷兰癌症研究所的勒内.伯纳兹博士便是其中一位。9月18日,他在旧金山一个由美国癌症研究协会组织的研讨会上宣布,发现了使癌细胞恢复对Xalkori敏感性的方法。然而比这更具意义的是,此种方法的原理,同样适用于打破其他多种由于产生抗药性而导致其疗效减退的抗癌药物所遭遇的瓶颈。

攻克癌症的困难之一,是致癌突变通常都隐藏在其他众多非致癌突变之中,而正规的DNA测序不能检测区别出两者的不同。不过现在,伯纳兹博士称,利用一种叫做短发夹RNA的分子,他找到了区别二者的方法。

深入探究

RNA是一种类似于DNA的分子,但是其分子量比DNA小得多。它的职能之一是充当信使将遗传信息从细胞核运送至制造蛋白质的机器——核糖体。每一个信使RNA都是由双螺旋DNA的一个单链编码转录而成。双链RNA只存在于病毒体内。哺乳动物细胞只能正常识别单链RNA,如果发现双链RNA就会迅速将其销毁,以保护机体免受病毒感染。

机体对双链RNA的排斥性意味着可以利用短发卡RNA破坏信使RNA,从而阻断相应基因的信号传递。问题的关键是设计出合适的发卡结构,其遗传序列必须与其替代的DNA序列一致,才能迅速准确地结合其编码的RNA成为双链RNA分子。利用DNA合成技术很容易完成这项任务。因此,伯纳兹博士对2000个基因的信使RNA进行一一实验,以确认与产生Xalkori抗药性有关的基因是否存在其中、是具体的哪一个。

实际上,伯纳兹博士最后确认了三个。一个是Mediator-12(MED 12),即控制基因转录成信使RNA的中介体复合物亚基12基因,其他两个是帮助维护持染色体结构的基因。可以推断,针对Xalkori的抗药性是由于这三个基因中的一个或多个发生了突变导致的结果。

这个发现十分有趣,但是对治疗患者没有直接帮助。伯纳兹博士与同事们接下来所做的工作正符合这个目的。他们尝试寻找能够拦截MED12基因的信使RNA从而恢复细胞对Xalkori敏感性的发夹结构,并取得了成功。TGF beta-R2是一种存在于细胞表面的蛋白质受体,只要破坏编码这种受体DNA的信使RNA,就能消除细胞对Xalkori的抗药性。此外,设计药物针对同样的抗药细胞,使其表面的TGF beta受体被药物屏蔽,也会得到相同的实验结果,即使这种药物本身并没有阻止癌细胞增长的疗效。

伯纳兹博士认为,通过MED12基因他找出了一个对于细胞产生抗药性十分关键的路径。伯纳兹博士的研究组同事在随后的研究中发现,干扰MED12基因的信使RNA会导致产生对多种药物的抗药性,包括用于治疗肺癌的药物易瑞沙(Iressa)和特罗凯(Tarceva)、黑色素瘤药物左博拉(Zelboraf)以及肾癌和肝癌药物多吉美(Nexavar)。如果这项实验结果在人体内也得到证实,TGF beta受体抑制剂将被用来延长多种药物的使用寿命。

伯纳兹博士的研究工作只是这个领域的先头部队,同期至少还有其他三组人也在利用短发卡RNA朝相同方向进行肿瘤研究。其中,由威廉姆.哈恩带领的波斯顿法波癌症研究院研究小组,已经发现可能对卵巢癌发生过程十分重要的分子链。将实验室发现的成果运用到实际治疗中是一个冗长而乏味的过程,其中伴随着无数次失败。而伯纳兹博士的研究工作的决定性意义是,短发卡RNA正像人类基因组计划承诺的那样,找到了问题的突破点。

 
 
感谢译者 Quotidien 点击此处阅读双语版

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最新评论

引用 Quotidien 2011-9-26 14:51
文章大致脉络:
Xalkori是能够抑制由ALK突变导致的非小细胞肺癌的新药,但是一段时间后,机体就会产生对Xalkori的耐药性;
Xalkori的耐药性主要是由于MED12基因产生了突变所导致;
研究出特定的短发卡RNA,拦截住TGF beta受体基因的信使RNA,就能破坏MED12基因突变的表达,最终恢复机体对Xalkori的敏感性。

文章科普性并不强,理论原理都解释地比较浅,侧重于宣传人类在漫长而艰难的战癌症之路上取得的新进步。
引用 maomaocomer 2011-9-26 17:01
这是我在经济学人上看的第一篇文章,谢谢。
引用 Quotidien 2011-9-26 17:37
回复 maomaocomer 的帖子

你是第一个给我的译文帖评论的人(我需要泪流满面的那个表情!!!!)Thank you sososo much
引用 小强zyn 2011-9-26 20:33
Double-stranded RNA does exist, but mostly in viruses. Mammalian cells make only the single-stranded variety. 双链RNA只存在于病毒体内。
翻译过于绝对,在GRE阅读中有违原意的过于绝对的选项通常作为干扰选项。
引用 Quotidien 2011-9-26 21:55
回复 小强zyn 的帖子

引用 leo1216 2011-9-27 09:26
翻译的挺好,赞一个
引用 Quotidien 2011-9-27 11:33
回复 leo1216 的帖子

Thanks a lot
引用 paranoiaa 2011-9-27 12:27
不是单纯逐词翻译,还是比较高级的水平~~
虽然没有耐心都看完,不过很好了~~~
引用 spiderego 2011-10-2 08:28
文章好难~楼主翻译了多长时间?
引用 Quotidien 2011-10-2 11:43
回复 spiderego 的帖子

因为学过生化、遗传,文章里的基本原理都有所了解,所以翻译得倒还轻松。
断断续续翻译了一天。
只是觉得外国作者的逻辑和语句之间的连接很不同呀~~
引用 spiderego 2011-10-3 14:16
This aversity to double-stranded RNA means short hairpins can be used to knock out the messengers, thus nullifying the signal from the underlying gene.
这里aversity是什么意思?
引用 Quotidien 2011-10-3 22:40
回复 spiderego 的帖子

aversity在电子词典及牛津字典上都查不到,所以意思是我推测的。
averse:不喜欢、反对做的;avert:防止、避免;aversion:厌恶、憎恶
再根据前一段最末句“If a cell’s defence mechanisms detect double-stranded RNA they destroy it, to protect against infection.”,就可以推测出aversity有“排斥、不相容”的意思。

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