[2012.03.03] 用溶液进行计算

集成电路自二十世纪六十年代出现以来，信息处理技术已成为固体硅晶片的代名词。但研究人员一直尝试另一种途径：运用核酸分子在细胞内自然记录遗传信息的DNA及其近亲RNA来组建液体计算机。不同于电子计算机把“0”和“1”编译成相应的高低电压以控制晶体管的“开”“关”状态，液体计算机是通过一种“计算溶液”运用DNA及RNA分子高低不同的密度分布进行信号传输的。

使用核酸来处理信息比用晶体管慢得多。然而，与硅芯片不同的是，基于DNA的计算机能够制成足够小的体积，使其能在细胞内运行并控制细胞的活动。“如果能在细胞内以分子为单位编制活动程序，就能对生病的或有问题的细胞进行治疗或消灭，以保持剩余的细胞完好无损。电子器件无法做到这些。” 英国剑桥大学微软研究中心的Luca Cardelli说，微软巨头正在这里研制相关工具用以设计分子电路。

分子电路的核心就是Watson-Crick碱基配对，这种化学“魔术带”能把DNA的双螺旋结构中的两条链束在一起。组成螺旋链之间梯形结构的四种化学碱基（即基因字母表中的字母）是互补配对的，即A(ADENINE 腺嘌呤)与T(THYMINE 胸腺嘧啶)配对；C(CYTOSINE 胞嘧啶)与G(GUANINE 鸟嘌呤)配对。只要确定了DNA或RNA其中一条链的A,T,C,G四种碱基顺序，研究人员就能精确地得出并预测另一条链上相应的配对碱基。这些人工合成的螺旋链一般所含的碱基数量不到100个（相比而言，一个基因含的碱基数以千记）。

美国计算机科学家Leonard Adleman于1994年首次演示了运用核酸链反应的计算技术。他解决了一个“旅行销售员”问题——假定有一系列相邻的城市，要使每座城市只走一次，最短的路径是怎样的？——在一根试管里运用特殊排序的DNA分子及使用标准的分子生物学程序（见边框图）这项特殊任务的解决离组建通用计算机还很遥远。但它表明信息实际上是可以运用人造DNA的螺旋链之间的相互反应进行处理的。

Adleman教授的实验成果促使其他科研人员运用多种方法研制基于DNA的逻辑电路——信息处理的基础构件。这种电路成果能进行简单的数学及逻辑运算，识别不完整数据的类型，进行简单的游戏（DNA分子计算机曾成功地运行了3D井字游戏“tic-tac-toe”，但是它并不能像传统电子计算机那样实现高速数字计算能力）。分子电路甚至可以对活体细胞内的疾病信号进行探测和回应，为使用人造分子软件进行医疗开启了可能性。

液体逻辑学

加州理工学院（California Institute of Technology, 缩写为Caltech）的Erik Winfree所带领的团队在这项新兴技术领域最有名气。近些年来，该团队已经研制出多种试管核酸数字逻辑电路，用链置换的方法把“逻辑门”连接起来（即建立一连串网关）使之能够进行简单的逻辑运算（如AND“与”,OR“或”和NOT“非”等逻辑运算）。这项技术由加州理工学院的科研人员Georg Seelig, David Soloveichik 和 Dave Zhang首创。

在一个链置换逻辑电路里，数据的输入是以自由浮动的单个DNA或RNA分子进行，逻辑门是由两个或两个以上的此类分子的组成的，其中一个分子可以输出信号。逻辑门“粘性的”链尾可以扣住相遇的信号链。如果一个含输入信号的分子和某个逻辑门有相配的碱基对序列，它们就会结合在一起，把含输出信号的链置换掉并释放出来。然后，自由浮动的输出链依次触碰另一个逻辑门，使这一信号在一个级联结构的电路中穿过。数以亿计的这种输入分子、逻辑门和输出分子在一种分子溶液里混合在一起。这样一个系统的编程包括选择特定序列的碱基以构成不同的逻辑门以及选择用以连接这些逻辑门的信号路径。



在《科学》杂志去年发表的一篇文章中，Winfree教授和他的同事钱璐璐描述了使用链置换级联过程建立多个复杂度递增的电路，最终在一个由74个不同的DNA分子（如图）组成的电路里达到最高值。这个含74个不同DNA分子的电路，可以计算任意四位二进制数的平方根。他们和另一位同事Jehoshua Bruck一起又组建了一个由四个相互连接的人造神经元构成的微小神经网络，使用的是含112个相互作用的不同DNA分子的溶液。所设置的每个神经元都可以为不同的输入信号加权，当输入信号的加权总和超过某个阈值，神经元会放电（产生一个输出信号）。该神经网络可以识别简单的模式，即使数据不完整也可以识别。

为了测试研制出的神经网络模式识别能力，钱博士设计了一个游戏使其在4位科学家中确定其中一位。每名科学家的个性特征由4个是非题来表现。当一个玩家把带有对某位科学家特征的问题作出反应的DNA片段（并非全部）放入试管中，该神经网络就能“猜出”与哪位科学家最匹配，通过不同颜色的荧光信号“说”出答案。该神经网络需要8个小时来给出答案，但答案每次都准确。Winfree博士说，该神经网络应该在1立方微米的容积（一米的一百万分之一）里工作，这么小的体积足以适用于许多种类的细胞。

哥伦比亚大学的Milan Stojanovic目前正根据触发式DNA链，运用链置换的另一种形式组建电路，又称为deoxyribozymes（脱氧核糖酶）或 DNAzymes（DNA酶）。这些酶是人工合成的单链DNA序列，此外还具有对其附近的DNA链进行特定部位切割的能力。

Stojanovic博士利用给某一DNA酶的一端扣上一环DNA链使其停止工作的方式，把DNA酶转变成一个逻辑门。当有一个或多个输入信号链与这一环DNA的序列配对成功，这一DNA环就会断开，从而激活DNA酶并打开逻辑门。之后被激活的DNA酶再与其他DNA链相互作用，切碎这些DNA链使其触发其他的逻辑门或激活代表电路终端的荧光标记。Stojanovic博士和同事Joanna Macdonald运用这种方法建成了简单的DNA电路，可以玩tic-tac-toe（三连棋游戏，尽管每一步都要耗费半小时）。

东京大学研究分子程序设计的Yannick Rondelez在试管里创建的电路，其工作原理更像生物细胞所具有的功能。他运用的一些酶，如聚合酶、核酸酶及核酸外切酶，也能进行拷贝、切割及摧毁核酸链。酶是细胞形成生物电路的基础，控制基因的“开”和“关”，保持生物节律及产生响应环境刺激的分子答案。Rondelez博士运用这种基于酶的方法制成了“分子振荡器”，应该是一种有用的分子计算工具。

瑞士联邦理工学院一个由Yaakov Benenson带领的科研小组与麻省理工学院的Ron Weiss合作，也运用酶创制出了电路。但是和Rondelez博士试管里的电路不同的是，他们创造的电路是在细胞内运作的，能找到细胞中的结构物质并附于其上。去年，Benenson博士的团队研制出了一种迄今为止最复杂的基于细胞的分子电路，尽管此电路比试管里建造的结构要简单得多。此电路能识别出子宫颈癌的肿瘤特征，发现并摧毁宿主细胞。

此电路的工作是密切注意被称为微小RNA的短链分子，这种短链分子能对细胞内的某些过程进行调控。电路的工作是通过干预信使核糖核酸链把基因信息从细胞核向蛋白质翻译结构传输的过程来实现的。Benenson博士和他的研究小组选择了宫颈癌的5种子微小RNA分子并设计了一种“分类器”电路用以识别这5种肿瘤特异性分子。只有当这5种因子都在合适的位置被发现，才能激活此电路，产生一种能让细胞自我毁灭的蛋白。

计算机辅助DNA

与给细胞注入所需部件的方法不同的是，科研人员用了个小把戏——用人造基因给细胞核内的遗传指令添加一些指令，让它们自己把所需部件制造出来。“我们建了一个有多种人造基因的模板，细胞会把它们变成小部件。” Benenson博士说，“这样，我们就可以强行控制已存在的路径。”但目前此方法仅适用于简单的电路。

随着分子电路的复杂度稳步上升，开发出了许多新型的软件工具用以对其设计、模拟和调试。微软在剑桥大学的研究人员正和加州理工学院、华盛顿大学及牛津大学的实验人员一起为链置换电路编写一种程序语言及制作模拟器，称之为DNA链置换工具（DSD工具）。用户对某一DNA电路作出特定描述——包括个体DNA链之间的连接形式，然后这个模拟工具就会对这一电路的行为进行模拟，微软生物学计算小组负责人Andrew Phillips解释说。

Phillips博士的科研小组也正开发一些工具来模拟细胞内的结构，其中包括一种名为“细胞遗传工程”（GEC）的程序语言。剑桥大学的合成生物学的研究人员正在进行的工作是把这些不同的仿生物环境连接起来。“你能用DSD编写一个DNA电路模型和用GEC编写一个细胞结构模型，二者可以相互作用。”他说，然后就可以在某个细胞内进行一个DNA电路的模拟运作，比方说，当某些条件符合时，就会输出药物分子。

目前用分子计算机进行医学治疗还有段距离。现在最精致的DNA电路还是在工作台上进行运作的，而不是在细胞内。但计算技术和生物学的界线正快速地消失，对DNA的信息处理过程有无能力进行强行控制从而建立各种逻辑电路，这一过程只是刚刚起步。