[2013.07.06]干细胞治疗

2013-7-8 21:02| 发布者: migmig| 查看: 130862| 评论: 0|原作者: gangangwen

摘要: 亘古以来，器官再生便是人类的夙愿。如今研究人员虽然还未真正实现，但成功的脚步已经越来越近。

干细胞治疗

普罗米修斯自由了

亘古以来，器官再生便是人类的夙愿。如今研究人员虽然还未真正实现，但成功的脚步已经越来越近

Jul 6th 2013 |From the print edition

在希腊神话之中，提坦（Titan）普罗米修斯（Prometheus）被宙斯（Zeus）束缚在一块巨石之上，白天忍受着老鹰啄食他的肝脏，夜晚他的肝脏却又总会再次生长。与生动的故事情节相比，本周《自然》（Nature）网站上的一段视频就显得如此枯燥。这段视频向世人展示了无数粉红色的小点向中心聚拢，成为一个颜色更深的团状物的过程。

但这正是普罗米修斯自由的曙光。那些粉红色的小点就是干细胞，而视频显示的正是肝芽生长的过程，并且这个肝芽可以进一步发育为，无论是外表还是功能都与肝脏类似的组织。日本横滨市立大学（Yokohama City University）的武部孝则（Takanori Takebe）和谷口英机（Hideki Taniguchi）拍摄了这段视频，这次他们培养出了具有功能性的人类肝脏组织。

研究人员长期以来都设想干细胞能够用来修复或替换受损组织，该研究领域则被冠名为再生医学。“多能的”胚胎干细胞被再生医学家们寄予厚望，所谓“多能”就意味着这些干细胞可以分化出多种其他类型的细胞。现在的技术已经可以在非胚胎细胞中诱导细胞的多能性，这样就可以绕过之前直接使用胚胎细胞时所引发的伦理争议。

日本京都大学（Kyoto University）的山中伸弥（Shinya Yamanaka）由于成功诱导细胞的多能性而于去年荣获诺贝尔奖。他公开发表了借助四种信号蛋白，重组成人细胞并使其具有多能性的实验过程。除了成功躲开了胚胎细胞的伦理问题，山中博士发明的诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cell，简称iPS细胞），使得再生医学（至少在理论上）可以从患者体内提取细胞进行再生治疗。这样就可以直接重组患者自身的细胞，避免了患者免疫系统的排异反应。要真正实现这种干细胞治疗仍然困难重重，但是武部博士发表于《自然》的论文则是人类又一次向解放普罗米修斯迈出了坚实的一步。

星星之火

多能细胞的临床试验其实早已开始进行，只是这种多能细胞还是由胚胎干细胞所培养（这在当时也是唯一可用的技术）。美国先进细胞技术公司（Advanced Cell Technology，简称ACT）正运用多能细胞治疗可能致盲的黄斑变性。去年该公司报告了两例有望好转的临床病患，公司老总加里•拉宾（Gary Rabin）也表示，试验仍会继续。

不过，即使这一临床试验终获成功，也有可能会被iPS技术所取代。日本在iPS技术方面无疑领先于世界其他各国。该国卫生部应该不久便会批准iPS细胞的第一例临床试验，同样也是治疗黄斑变性。然而ACT并未落后太多，该公司希望开始一项iPS细胞培养血小板（参与凝血过程的血液细胞碎片）的试验。还有些公司则希望透过iPS技术治疗其他疾病，包括帕金森病、青光眼、多发性硬化等。

学术界则正在进一步地研究iPS技术。受到山中教授论文的启发，研究人员纷纷开始探究诱导细胞多能性更为便捷的其他途径。斯坦福大学（Stanford University）的马吕斯•维米格（Marius Wernig）就发现了使用三种蛋白质，将结缔组织细胞转化为神经细胞的方法。加州大学旧金山分校（University of California, San Francisco）的迪帕克•司里瓦斯德瓦（Srivastava）则发表了将结缔组织转化为心肌细胞的过程。

还有一些研究就没有局限于简单的细胞培养领域。左使良树（Yoshiki Sasai）任职于神户（Kobe）的理化研究所发育生物学中心（RIKEN Centre for Developmental Biology）。他于2011年发表论文，阐述了老鼠胚胎干细胞在给予一些适当的生长因子后，快速形成一个三维立体簇集物的过程。而这种簇集物由多种细胞构成（包括前体细胞和神经细胞等），并进而发育成一种类似于眼底结构的组织。去年左使博士使用人类细胞再次重复了这一实验过程。

人们的梦想就是从无到有地创造出一个复杂的器官。为了实现这个梦想，北卡罗来纳州（North Carolina）维克森林大学（Wake Forest University）的研究员们使用三维打印技术，用不成熟的肾脏细胞做出了一个人造肾脏。不过要让这样的肾脏在人体内正常工作，其中还是缺少了用于输送氧气和营养物质的血管。

如果真要实现这个梦想，科学家可能用不着在肾脏中再造血管——这听起来可能有些自相矛盾——他们其实不必在实验室中造出完整的人体器官。科学家可以先造出还没发育完全的器官试样（如同左使博士培养出视网膜试样一般），然后在活体体内完成剩下的研究工作。

武部博士的肝芽生长研究正是遵照这样的器官再造思路而完成的。他将一些iPS细胞导入合适的肝脏内胚层细胞。（内胚层是三层细胞层中，构成最原始胚胎、也是形成肝脏组织的那一层。）然后将这些肝脏内胚层细胞与其他两种细胞一起培养。一种是取自脐带的内皮细胞，这种细胞构成了血管内层；另一种细胞是取自骨髓的间充质干细胞，这种细胞可以分化成多种细胞类型（但种类没有多能细胞那么多）。

实验证明，如果培养过程中缺少间充质干细胞，就不会形成簇集物；而如果没有内皮细胞，就无法形成血管网络。只有将肝脏内胚层细胞与这两者结合，并配合少量的其他刺激，才最终能在两天内形成肝芽。

到了第六天，肝芽开始表达一些在肝脏早期形成阶段具有标志性的基因。随后，武部博士将这些肝芽结构植入一些丧失免疫能力的老鼠的脑中，这样老鼠就不会对肝芽组织形成排斥反应。（选择脑部的原因是因为在头颅上植入一块透明的小塑料板较为容易，这样就能看清脑内组织的生长过程。）武部博士发现，两天内肝芽结构就与这些老鼠脑中的血液循环系统相互融合了。

两个月后，肝芽结构除了看上去像肝脏外，也具有了肝脏的生理功能——他们产生出了肝脏独有的蛋白质。然后武部博士又将这些肝芽结构移植到了相应老鼠的腹腔中，起初肝芽结构会破坏老鼠体内自身的肝脏，但是接着很多老鼠并没有死亡（这些老鼠本就患有肝脏疾病，不进行肝脏移植的话不可能存活）。

诚然，要将这个过程（新肝脏生长替换丧失功能性的受损肝脏）在人类身上临床试验仍需时日。但在老鼠体内的实验已是继往开来的重要一步。在人们年复一年的期盼中，再生医疗终会有实现梦想的那一天。

From the print edition: Science and technology