[2011.03.31] 超级病菌肆虐

2011-4-9 08:57| 发布者: Somers| 查看: 12495| 评论: 60|原作者: ocifant

摘要: 抗生素耐药性的危机不断增加，我们能做些什么呢？

013 Briefing - Resistance to antibiotics.mp3

抵制抗生素

超级病菌肆虐

抗生素耐药性的危机不断增加，我们能做些什么呢？

Mar 31st 2011 | LONDON AND NEW YORK | from the print edition

1945年12月11日，在其诺贝尔获奖演说尾声，亚历山大•弗莱明（Alexander Fleming）向世人发出了警告。他在观察实验菌落时偶然发现了青霉菌的(霉菌的一种)抗菌作用。正是这一发现启发了与他一同获奖的霍华德. 弗劳雷(Howard Florey)和恩斯特.钱恩(Ernst Chain)(两名牛津大学的研究员)，他们提取出这种霉菌中的有效物质并制成了具有奇迹般治疗效果的青霉素。但是，弗莱明可能已经预料到了抗生素的滥用，他说：“不知情的人很可能会服用不足剂量的抗生素，这不仅杀不死细菌，反倒会使他们产生抗性，这是非常危险的。”

青霉素以及此后发现的各种抗生素与预防注射一起并称医学界最重要的发现。然而弗莱明的警告却让人无法释怀。抗生素抗药性不仅代价高昂，也非常危险。一些人担心还会有更糟糕的事情发生：某一品种的抗药细菌可能导致一种无法治愈的疾病。尽管弗莱明发出了警告，人们了解抗生素抗药性的起因，也知道怎么应对这一问题，对抗抗生素抗药性仍然困难重重。在贪图方便，过于懒惰的生活态度，错误的财政刺激措施以及纯粹的背运共同阻碍之下，人类所有抗击抗药性的努力都功亏一篑。

人们有理由相信无法治愈的疾病永远不会到来,至少65年来人们每天使用抗生素，而这种疾病并未产生。即使如此，抗药性所导致的一些次要问题正在损害人们的健康并使药物得不到充分利用，这通常发生在那些无力承担的国家之中。

无法抵御之势

贪图方便和过于懒惰在导致抗生素抗药性的原因中高居榜首。因为大多误用抗生素的人无需承担责任。抗生素只对细菌起作用，而非病毒。那些因为患了感冒或流感（病毒感染）就让医生给他们开抗生素的人并没有受到太大影响。那些开了无用处方，打发无事臆想的病人的医生也无须负责。但是这种心理却为抗药细菌的产生提供了机会，使其可以波及更多的人。即便处方正确，那些不遵照医嘱的人也难逃罪责。无需诊断或正确建议，人们就可以在柜台买到抗生素，不断增长的人口也为这些抗药病菌提供了滋生场所。

这一问题不仅发生在人身上。身为微生物学家的美国议员Louise Slaughter通过分析数据发现，美国有80%的抗生素用于牲畜，目的是使一些健康情况良好的牲畜加速生长。虽然此举简单易行，也可以降低成本，但这却为病菌进化出抗药性提供了机会。

所有这些都不可忽视，因为抗生素抗药性不仅使药物消费大大增加，还提高了政府财政支出。他使疾病更为严重和难以治愈。他还使病患住院的时间延长，并使其治疗更为复杂。有时候无辜的人就这样平白无故的丧命。在一项研究中，研究人员从位于芝加哥的Cook County医院选取1400名病人作为样本，他们发现188人被具有抗药性的细菌感染，其中12个人因为治疗欠缺而死亡。如今，抗药病菌正威胁着儿童，老人，癌症患者以及慢性病患者（特别是HIV病毒感染人群）。然而情况可能更加严重，全世界每年新增约45万例多重抗药性肺结核感染的新病例，其中三分之一死于该病。最近，俄罗斯部分地区有超过四分之一的肺结核新病例属于这种难以治疗的类型。

不仅如此，对抗抗药性的资金花费也非常巨大。根据对Cook County医院的调查数据，美国抗生素谨慎使用联盟（the Alliance for the Prudent Use of Antibiotics，一家非营利组织）称抗生素抗药性每年会耗费美国政府170—260亿美元，这大约占到美国巨大医保投入的1%。

富有的美国可以承受得起。贫穷国家就不这么幸运了。一种反常的情况使其处于非常不利的境地。国家越贫穷，其花费在药品上的经费占医保预算越大。根据世界发展中心（美国智库）去年的一份报告显示，抗药性使药品开销增加，因为病人不得不舍弃那些既便宜又广泛使用的药物（其广泛使用促进了抗药病菌的产生）而去使用那些昂贵药品。这使得贫穷国家要承担超过自己能力范围的巨大责任。例如，治疗一个患有普遍抗药性肺结核患者的费用可以用来治疗200名患有普通肺结核的病人。

行动而不是惊慌失措

总的来说，应对这一事态我们有三种方法。第一种就是听之任之，把抗药性所带来的问题当做不可避免的代价，因为我们获得了药品的高利润。这里，我们要考虑到一段历史：青霉素发现之前，也就是20世纪40年代中期之前，一个非常健康的人可能因为普通的日常割伤就死于败血症。其他细菌感染，尤其是肺结核也可以轻易致命。莎士比亚曾诅咒“你们两个都将大难临头” ，这完全可以在现实世界中找到原型。抗生素和疫苗的发现使得这位文豪的诅咒一去不复返。如今每年有15万人死于肺结核，但相比过去的成千上百万可谓是小巫见大巫，所以使用抗生素仍然是个完美的建议。当然这些人无需付出生命的代价会更好。但考虑到抗生素使用并不普及，尤其是在贫穷国家（在这些国家看医生既费时又费钱）本该活着的人依然会无故丧命。

生物因素同样起到了作用。抗药性有一定的局限性。对于细菌来说，进化出抗药性代价高昂。细菌必须调整自己的生理机能。想要获得抗药性不是通过产生降解抗生素的酶，就是产生更多运输酶把抗生素排出细胞体外，二者无一例外会消耗大量能量。一些细菌根本就不具有这种适应能力，至少对某些药物来说是这样。链球菌中的酿脓链球菌至今都没有抗青霉素的品种产生，而另一种肺炎链球菌却很少受青霉素的影响（见表一）。理论上讲，在这种情况下与其说抗药生物体是超级病菌，倒不如说他们只是一些在医院或诊所这些不公平的竞争场所中被“宠坏”的物种。这又成了我们接受现状的一个原因。

不幸的是，这一令人感到安慰的理论可能并不完全正确。在2007年出版的《柳叶刀》（Lancet）杂志中，来自安特卫普大学的微生物学家Herman Goossens发表了为验证这一理论所做的实验的结果。试验中，他的团队将身体健康的志愿者分为三组，一组使用阿奇霉素，一组使用克拉霉素，最后一组则使用空白对照剂，然后他们观察志愿者喉中链球菌的数量。

按照预想，实验全程使用空白对照剂的一组都没有发现抗药性链球菌；而服用抗生素的两组几天内就产生了抗药性非常强的链球菌品种。一些人认为只有在某种刺激持续存在时，抗药品种才会比不抗药的野生品种发挥更大的抗药性，但令人惊讶和担心的是，这些获得抗性的链球菌在失去抗生素刺激之后又将这种抗性保持了一年之久。

有人争论说抗药生物体比较低等，这背后的进化逻辑很具诱惑力。但是为了防止这种逻辑的错误性，同时也鉴于抗药性是一个不容忽视的问题（虽然相比根本没有抗生素，细菌抗药性的重要性要小得多），我们还是要控制抗生素滥用。

根据埃默里大学（位于佐治亚州，亚特兰大）的James Hughs于二月发表于美国医学学会杂志的一篇文章，有50%的抗生素使用没有必要或不合适。过量使用，误用，用量不当或者使用不符合标准，稀释的抗生素都会导致抗药性。不仅如此，不健全的医保系统以及不规范的规定也会助长抗药性的产生。除非有严格的行医标准禁止过量使用，并有一个系统来监管其行为，医生才会不遗余力的治疗病人，而不用担心今后十年的病人会饱受抗药性之苦。

控制抗生素过量使用并不容易，这需要政府，公司，医保提供者共同行动。这甚至需要病患们能够少些自私。那些在贫穷国家免费发放药物的援助机构和慈善机构也应该考虑下如果他们不能改变这种情况，自己是否做好了预防措施并对病人做了足够的关于正确使用药品的教育。那些把财政补偿与用药量挂钩的政府，比如中国，必须废除这种错误的做法。

监管机构需要更好的进行指导并对公共健康进行监督，以确保不知情的病患不会接触到假冒或不合格的药品（例如，实际有效成分少于应有量的药品）。我们还应该鼓励快速便捷诊断法（这是一个迅速发展的领域）的发展，这样就可以确保只在需要的时候才使用抗生素。

最后，尽管医患关系最为重要，医生还是应该更加严格，病人也必须接受抗生素并不总是最合适的药方这一现实。医疗组织可以出台更为严格的培养以及配药规定。例如，医生必须确保病人完成抗生素疗程。

所有的这些都会起作用，但这些措施不可避免的违背了人性的本质。Slaughter女士还有另一项建议。她已经向议会提交了一份议案旨在减少抗生素在农业上的使用。

无知的人类，聪明的微生物

然而，我们还有第三种方法对抗抗药性，那就是开发新的抗生素。因为开始阶段细菌不会对这些新药产生抗药性。那些对抗细菌最为有效的武器还是弗莱明和他的同龄人们熟悉的有几十年历史的老药，只一点让人颇为惊讶。这里我们要提到最后两个导致抗药性的因素：错误的财政刺激政策以及坏运气。

世界卫生组织规定每年的4月7日为世界健康日。像其它这种提倡采取行动的节日一样，世界健康日也有口号。今年的主题是抵制抗生素，口号是“今天不采取行动，明天就无药可救”。在刚刚过去的几十年中我们采取的行动，或者说我们所取得的成功少得可怜。1983到1987年间有16新抗生素获得了美国食品与药物管理局的批准。但是自2003年来这一数字仅为7（见表二）。如果我们转而探求细节上的问题，事情则更为糟糕。比如，虽然有一些药瓶看似很有前途，但是制药公司已经有许多年没有在治疗肺结核的药物方面取得进展了。

导致这一情况的原因多种多样。第一点是早期的研究者比较幸运。就像制药产业从阿司匹林（其在许多方面都无可匹敌）的诞生开始发展壮大。青霉素和同时期的药品（由于强烈的效果而被轻易发现）也不会被轻易赶超。

第二个也是没有预料到的问题是现代科学无法提供帮助。为了解决这一问题，制药商花费大量资金在应用基因组学以及蛋白质组学（研究蛋白质行为）上，但却不见起色。几年前，英国一家大型制药公司-葛兰素史克的David Payne在自然杂志上争论到尽管投入巨大，包括其在内的许多公司到头来都两手空空。“很明显，我们要找到目标困难重重，所以我们决定放弃”，他说。一家瑞士公司Novartis的Mark Fishman说由于在基因组学上鲜有突破，“我们又回到了那种原始的方法——在数百万种可以杀死细菌的候补中进行筛选，然后再对其应用于人类的安全性进行评估。”

有迹象显示大公司已经思维枯竭。二月，世界最大的制药公司辉瑞制药有限公司宣布大幅缩减研究预算，其中受到影响的项目就包括抗生素相关项目。辉瑞坚持说预算并未减少，只是从西方的实验室转移到了中国。

厄运可能降临到每个人身上。虽然不能轻易原谅，但是鲜有新抗生素问世的原因却可以原谅。虽然这一产业中少有人承认，但是投资抗生素并不吸引人。排除抗药性因素，现有的抗生素表现已经非常优异。由于产生抗性的疾病占总数较少，尽管对感染的人来说相当严重, 治疗其的药物市场也相当小。由于抗药性问题多发生在贫穷国家，他们承担不起一闪即逝的新药，这一问题受到了更大限制。另外,成功使用抗生素的疗法会影响治疗。重复的处方多余，这对病人来说很好，对制药公司则相反。

以上这些并不能说明抗生素研究已被完全搁置。像许多其他药物研究领域一样，小型生物工学公司正逐渐取代传统的医药界巨擘进行抗生素研究。例如，总部设在旧金山Theravance公司开发出了一种可以治疗皮肤感染的抗生素，其中包括一些由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（该种链球菌可对抗多种抗生素，特别难以处理）引起的感染。位于马萨诸塞州莱克星敦的Cubist制药公司发现了另一种对抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的药物。这种药就是达托霉素，但是一家大型制药公司Eli Lilly对其进行测试后发现其存在问题并拒绝使其投入使用。Eli Lilly的研究人员发现达托霉素可以导致肌肉损伤并决定放弃这一药品。然而Cubist制药公司的研究人员通过改变用量解决了副作用的问题。如今，达托霉素在商业上获得了巨大成功。

这一成功纯属特例。为了改变这一情况，美国传染病协会提出了“10 x20”计划，这一计划号召在2020年前生产出10种新的抗生素。为此，美国传染病协会颁布了种种鼓励措施，例如税务减免，得到保证的市场份额以及奖励等，以此鼓励抗生素研发。该协会同时主张对治疗存在抗药性疾病的药物，我们要进行额外的专利保护。

公地悲剧

这一问题的大部分在于过量使用抗生素所带来的收益属于个人，不良结果却要大家承担。没有外界干预，这种问题几乎不可解决。普林斯顿大学的Ramanan Laxminarayan花费了许多年的时间考虑解决抗药性的问题，他提议解决这一问题需要奖励与惩罚双管齐下。如果奖励基金，新药的销售保障以及快速诊断法利用得当，就可以解决抗生素作为治愈而不仅是疗法的问题。对医生和药剂师提出更为严格的配药指导原则可以解决过量治疗带来的道德混乱。

一些现实主义对我们是很有益的。Derrick Crook，一位来自牛津大学的微生物学家（费劳雷和钱恩也曾在这里工作）称：“由于抗微生物药物有益人类，大量限制其使用并不容易。亚洲大量使用抗生素在短时间内可能对某个国家有益。”加上不清楚多余使用会在哪种程度上导致抗药性都使得限制使用变得备受争议。

Tim Peto,Crook博士在牛津的同事，尽管对抗药性会带来灾难的观点表示怀疑，注意到许多现在手术感染率并不高。现在，有些手术感染率几乎为零。如果抗药品种细菌将这一数字提升至5%，更不用说10%，许多整容，白内障置换和其他旨在提高生活质量的手术都会停止。这并不是世界末日，但是这是一个倒退。如果因为人们没有对我们对其研究成果尽情挥霍的人的警告提起足够注意而，这更是人类的耻辱。

from the print edition | Briefings2

http://en.wikipedia.org/wiki/Streptococcus_pyogenes

本文由译者 ocifant 提供 点击此处阅读双语版